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医疗器械临床试验监管存在的问题与对策

作者:admin 来源: 日期:2019-7-7 9:36:37 人气:0 加入收藏 评论:0 标签:

临床试验是评价医疗器械安全、有效的重要手段之一。2004年,《医疗器械临床试验规定》的施行对规范医疗器械临床试验起到了积极的作用。随着对医疗器械临床试验认识的不断深入,该规定的不足之处逐渐显露出来。为了解决医疗器械临床试验管理面临的新问题,在广泛征求意见的基础之上,原国家食品药品监督管理总局(以下简称CFDA)与原国家卫计委于2016年3月联合发布《医疗器械临床试验质量管理规范》(以下简称《医疗器械GCP》),内容涵盖医疗器械临床试验的全过程,条款全面清晰,具有指导性与操作性。

《医疗器械GCP》及相关临床试验指南的出台和参与临床试验人员自律意识的加强,使得医疗器械临床试验工作思路清晰,过程规范,试验质量得以提升,既保障了临床试验受试者的权益,也保证了临床试验结果的科学性,但是,仍然存在一些问题值得思考和讨论。比如,哪些医疗器械的注册可以免除临床试验;哪些可以接受境外临床试验数据;对拓展性临床试验所持的态度;对创新型医疗器械伦理审批的立场;临床试验数据完整性及真实性问题如何处理等。


1 医疗器械临床评价与临床试验

医疗器械在完成设计后,需要对其设计是否满足预期用途进行确认,医疗器械最终用途是用于临床使用,所以要通过临床评价对医疗器械进行设计确认。临床评价是与医疗器械有关的临床数据的评价及分析,应当按制造厂商的要求使用来证实器械的临床安全和有效性。

2014年首次修订的《医疗器械监督管理条例》引入了医疗器械临床评价的概念。同年发布的《医疗器械注册管理办法》对临床评价的定义、资料要求和临床评价的路径进行了明确。此后,CFDA先后发布了《医疗器械临床评价技术指导原则》、《质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则》等技术指南文件用以指导医疗器械临床评价工作的开展。

目前,在我国开展临床评价有三条路径可以选择。路径一,工作机理明确、设计定型,生产工艺成熟,已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录,不改变常规用途;通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的医疗器械,CFDA组织制定发布《免于进行临床试验的医疗器械目录》。申报产品通过与目录的简单对比说明,完成临床评价工作。截至2018年8月,我国共发布三批免于进行临床试验医疗器械目录,总计1090个品种免于进行临床试验。路径二,通过与境内已获准注册的同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价,证明两者差异不对产品的安全有效性产生不利影响,证明两者基本等同完成临床评价。路径三,通过临床试验完成临床评价。

因此,临床试验是医疗器械临床评价路径之一。通过区分不同临床评价情况,合理设置相应要求,在不降低安全性、有效要求的基础上,用科学的评价结论来替代临床试验,提高临床评价的针对性、科学性,减少监管机构和医疗器械研发、生产企业的负担,同时降低不必要的人体试验数量。

2018年3月,在上海召开的国际医疗器械监管机构论坛(IMDRF)第13次管理委员会会议上,中国提出“医疗器械临床评价”工作项目获得立项。该项目旨在协调统一各成员的临床评价要求,进一步推进全球医疗器械临床评价的科学化、合理化、规范化,在临床试验决策原则、通过等同性论证开展临床评价的基本要求以及接受境外临床试验数据等方面开展国际合作研究。


2 医疗器械临床试验监管工作现状

2.1 医疗器械临床试验管理改革动向

2016年CFDA发布的《医疗器械GCP》是医疗器械临床试验质量管理的主要依据。规范强调对临床试验风险的控制,加强对受试者权益的保护,强化临床试验参与各方的责任和义务,为临床试验质量管理奠定了重要的法律基础。

2017年8月,最高人民法院、最高人民检察院联合出台《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》,依法惩治药品、医疗器械注册过程中的数据造假违法犯罪行为。严惩药品、医疗器械注册申请材料的造假成为临床试验管理改革一个非常重要的方面。

2017年10月,中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,对医疗器械临床试验法规建设和监管工作提出了大量指导性意见。明确临床试验机构备案管理;支持临床试验机构和人员开展临床试验;完善伦理委员会机制;提高伦理审查效率;接受境外临床试验数据;支持拓展性临床试验以及严肃查处数据造假行为。为贯彻《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,深入推进审评审批制度改革,食药监总局会同国家卫生计生委于2017年11月联合发布《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》,明确了医疗器械临床试验机构实施备案管理制度。

2018年CFDA先后发布了《医疗器械临床试验设计指导原则》及《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》,以加强对临床试验工作的技术指导、避免或减少重复性临床试验、进一步协调全球临床试验要求,加快医疗器械在中国上市进程。

后续,国家药监局还发布了《医疗器械临床试验检查要点及判定原则(征求意见稿)》;正在起草《医疗器械拓展性临床试验管理办法(征求意见稿)》;开展体外诊断试剂临床评价与临床试验相关法规修订工作。


2.2 医疗器械临床试验机构备案情况

2018年1月1日,医疗器械临床试验机构备案工作启动,满足相应条件的二甲以上医疗机构可以开展备案工作。医疗器械临床试验申办方在2018年12月31日前可以在药品临床试验机构开展医疗器械临床试验。自2019年1月1日起医疗器械临床试验应当在经备案的医疗器械临床试验机构开展。截至2018年8月22日,共有227家医疗机构完成了医疗器械临床试验机构备案工作,但此数量与现行有效的700余家药物临床试验机构相比还有非常大的数量差距,而对于某些特殊的体外诊断试剂需要在戒毒中心,血液中心及疾控中心开展临床试验的,相关机构备案数量更少。


2.3 医疗器械临床试验监督检查情况

国家及省级药监部门在各类医疗器械临床试验监督检查中发现的真实性问题数量逐步下降,而合规性问题依然较多。2016年CFDA从在审的医疗器械注册项目中抽取了20家企业的20个项目开展医疗器械临床试验监督抽查,发现其中8个项目存在真实性问题。2017年CFDA继续开展医疗器械临床试验监督抽查工作,对在审的19个项目进行了抽查,发现其中3个项目存在真实性问题。


3 医疗器械临床试验监管工作中存在的问题

3.1 开展临床试验的医疗器械产品数量较多

按照现行法规,二类、三类医疗器械申请注册需要开展临床评价,而《免于进行临床试验的医疗器械目录》覆盖产品范围有限,同品种比对临床评价路径较难开展,使得较多数量医疗器械需要通过临床试验完成临床评价工作。根据CFDA相关部门统计,我国三类及进口医疗器械首次注册,需要进行临床试验的产品比例约占22%。美国、欧盟等国家及地区,高风险产品也需要进行临床试验,但只有约10%左右的医疗器械被划分为高风险产品管理。在我国,一些不需要进行临床试验的产品开展无谓的试验,导致医疗器械前期研发成本较高,产品上市速度缓慢,不利于降低我国医疗成本,同时浪费了大量的社会资源及监管资源,不符合最少工作量原则。2018年6月25日,国家司法部对《医疗器械监督管理条例修正案(草案送审稿)》公开征求意见。送审稿中提出:申请第二类医疗器械产品注册,原则上不需要进行临床评价。如果此条款最终通过《医疗器械监督管理条例修正案》予以发布,将大大缓解医疗器械临床试验样本偏多的问题。


3.2 医疗器械临床试验监管职责不明确

根据医疗器械GCP要求,医疗器械临床试验申办方及临床试验机构所在地省级药监部门和卫生管理部门分别负责临床试验项目和临床试验机构的监管,而同级药监部门与卫生管理部门对临床试验的监管职责没有明确界定,同级不同监管机构依据各自工作计划开展监管工作,缺乏统一协调,存在监管盲区及重复管理情况。

医疗器械临床试验机构条件与备案管理办法规定,医疗器械临床试验机构备案后即可承接医疗器械临床试验项目,而临床试验机构备案信息是否准确,机构能力能否满足临床试验要求,机构是否建立相关质量体系目前并没有后续检查确认制度。临床试验工作开展过程中的合规性仅依靠申办方与临床试验机构自律。对于医疗器械临床试验严重不良事件报告路径以及监管机构对收到的严重不良事件报告后如何处置之类的具体临床试验管理工作更缺乏相应政策和技术指导。


3.3 医疗器械临床试验工作缺乏技术性指导

目前已发布的通用性临床评价及临床试验的指导原则有:《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》、《医疗器械临床评价技术指导原则》、《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求(试行)》、《医疗器械临床试验方案设计指导原则》、《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》、《无源植入性医疗器械临床试验审批申报资料编写指导原则》及《医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录》7项;《医疗器械临床试验方案范本》、《医疗器械临床试验报告范本》等5个范本。指导具体产品临床试验工作的指导原则(如《脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则》)7项;另外还有100余项医疗器械产品注册技术指导原则中或多或少的包含临床试验要求,但此类指导原则中的临床试验要求对于其他产品临床试验工作借鉴价值较低。如CFDA发布的《一次性使用脑积水分流器注册技术审查指导原则》中对该产品临床试验总体要求为:应按照《医疗器械GCP》提交临床试验方案、临床试验报告、分中心小结、统计分析总报告及伦理委员会批件。临床试验的设计应紧密围绕产品的适用范围进行,从预期临床效果、应用病种、适用人群等方面充分验证产品的安全性及有效性。对于腔室连接型式不同的分流器,应分别进行临床试验。具体临床试验技术要求包括:试验的基本设计、病例选择、人口统计学和基线特征、临床评价指标、评价时间点、样本量的计算、临床试验统计处理方法和临床试验报告。

我国药品临床试验相关指导原则中约有11项为通用性指导原则,随着中国药监局加入人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)组织,并在其中的参与度越来越高,陆续会有大量的ICH临床试验指南文件转化为国内适用的技术要求。我国医疗器械技术指导原则主要指导临床试验方案设计、临床试验审评工作,对于临床试验过程的指导几乎没有。这些技术指导原则不论在数量上还是其覆盖面上都有较大缺口,无法全面科学指导和规范医疗器械临床试验工作的开展。而美国FDA发布的医疗器械通用性临床试验指南约有50余项,几乎涵盖临床试验全过程。


3.4 医疗器械临床试验申办方缺乏合规意识

医疗器械临床试验工作由申办方负责发起、申请、组织、监查,并对临床试验负总责。国内医疗器械企业发展水平整体不高,对临床试验工作的重视程度较低。医疗器械特点决定了医疗器械研发工作多集中在物理学、材料学及工程学等方面,产品研发人员对于临床试验工作比较陌生,对方案设计、项目管理、监查、核查、数据管理与统计分析等工作缺乏专业认知。这就导致了医疗器械临床试验的申办方对临床试验整个过程的质量把控能力较差。

医疗器械临床试验相关法规中没有涉及CRO的条款。CRO被视为申办方能力的延伸,其行为由申办方承担责任,但是有些缺乏合规意识的申办方将临床试验全部委托给CRO开展,甚至对临床试验整个过程不闻不问,导致大量真实性合规性问题的出现。


4 建议与对策

4.1 加强政策法规及技术指南的建设

逐步落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,继续发布免临床试验的目录,灵活开展同品种比对,认可境外临床试验数据,开展扩展性临床试验及附带条件审批,减少临床试验数量。学习、吸收与转化国际医疗器械监管者论坛(IMDRF)、ICH及美国FDA相关指南,委托医疗器械技术审评中心、省级药监局、临床试验机构以及区域伦理委员会等机构开展指导原则转化或编写工作,推进医疗器械临床试验相关技术指导原则的发布。


4.2 改革监管制度,明确监管部门职责分配,建立立体式临床试验监管模式

理顺药监部门和卫生管理部门医疗器械临床试验监管职能:由药监部门负责临床试验机构备案、项目备案、临床试验质量管理、监督检查等工作;由卫生管理部门制定相关制度支持临床试验机构和人员开展临床试验工作、优化和指导伦理审查工作,建立区域性伦理委员会提升伦理审查工作效率。

明确临床试验前,临床试验过程中及临床试验结束后各级监管部门应当负责的具体事项;建立临床试验机构备案后复核,临床试验机构日常检查,临床试验项目飞行检查、有因检查、监督抽查的立体监管模式,尽量使问题在临床过程中被发现、被解决,以保障受试者权益,降低审评风险,减少申报方机构研究者违法几率。

加强信息化建设,建立全国统一的医疗器械临床试验项目备案系统,方便各级监管部门调取和查阅相关信息。


4.3 扩大临床机构备案范围

医疗器械临床试验机构备案工作开展速度较慢,但呈逐步增加趋势。监管机构应当积极引导医疗机构加快开展临床试验备案工作,并从多方面帮助医疗机构学习临床试验相关政策,建立临床试验管理相关制度,鼓励医疗机构和研究者更多地参与到医疗器械临床实验工作中来。大量医疗机构有开展医疗器械临床试验工作的意愿,由于不了解医疗器械监管政策,不熟悉医疗器械产品等原因,一直处于观望状态。

毒品诊断等特殊用途的体外诊断试剂,需要在戒毒中心、疾控中心及血站开展临床试验。作为公安系统的戒毒中心几乎没有开展过临床试验,缺乏临床试验工作经验,更不会主动进行临床试验机构备案。为保证特殊类别诊断试剂临床试验工作的开展,建议由药监部门出面与相关机构协调沟通,促使戒毒中心、疾控中心及血液中心开展备案工作。


4.4 引导临床试验各参与方强化合规意识

按照“四个最严”要求,对临床试验监管工作常抓不懈,同时,政府要引导企业及合作方爱护自身声誉,在监管格局的重复博弈中树立长远发展的观念,促进临床试验参与各方树立合规意识,帮助临床试验各方避免出现公开检查中的共性问题;提供业务咨询,减少因为对法规及专业知识不熟悉导致的合规问题;举办专题培训讲座,帮助医疗器械临床试验申办方、研究者及CRO提升合规意识。


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